Simulacions moleculars de l’impacte del triflourometa en la conformació de la regió C-terminal de diverses variants de la proteïna Reelina

Abstract

El present treball de fi de grau explora l’impacte del trifluoroetanol (TFE) sobre la dinàmica conformacional de l’extrem C-terminal de la proteïna Reelina, que te un especial interès per la seva implicació en els processos neurodegeneratius associats a la malaltia d’Alzheimer. En aquest treball, hem explorat l’efecte diferencial de l’ús de trifluoroeta-nol (TFE), conegut per estabilitzar les hèlix alfa, en l’estabilitat de la regió C-terminal de la Reelina per a cinc variants: el tipus salvatge (WT) i quatre mutants (H3447R, H3447K, H3447D i R3446H). L’objectiu era discernir la resposta en la flexibilitat conformacional a les diferents concentracions de TFE d’una variant en particular, H3447R, coneguda com a RELN-COLBOS, i que ha estat recent ment proposada com a rellevant, pel seu equilibri distintiu entre flexibilitat i estabilitat que podria influir en la seva interacció amb els glicosaminoglicans (GAGs) i, per tant, en la seva funcionalitat terapèutica. Per a fer-ho, hem realitzat simulacions moleculars mitjançant dinàmica molecular de sistemes composats per la regió C-terminal de la Reelina en les deferents variants i diferents concentracions de TFE. L’anàlisi de les dinàmiques moleculars ha inclòs l’estudi de les fluctuacions dels diferents residus (RMSF) i ` la compactació global (radi de gir), demostrant que la presencia de TFE afavoreix la formació d’estructures d’ ´ alfa-hèlix i modula la dinàmica del fragment ` C-terminal. Tot i les limitacions d’escala i condicions experimentals com la concentració elevada de TFE en comparació o amb entorns fisiològics reals, els resultats proporcionen evidencies pertinents sobre la influencia del solvent en la conformació proteica i obren noves línies d’investigació per a futures aplicacions ´ terapèutiques. Aquest treball compleix, en termes parcials, els objectius plantejats i ressalta la importància de continuar explorant altres hipòtesis relacionades amb la funcionalitat de la Reelina, contribuint així a la recerca de nous enfocaments per al tractament de la malaltia d’Alzheimer.