Bioinformatics Strategies for Molecular Characterization and Treatment Prediction in Muscle-invasive Bladder Cancer

Abstract

El càncer de bufeta amb invasió muscular (MIBC) representa un repte clínic a causa de la seva heterogeneïtat molecular i la resposta variable al tractament. Aquesta tesi explora dues estratègies bioinformàtiques complementàries per millorar la caracterització molecular i la predicció de resposta al tractament en el MIBC utilitzant dades d’RNA-Seq. En la primera part de la tesi, s’avalua sistemàticament l’impacte dels mètodes de preprocessament d’RNA-Seq en la classificació dels subtipus moleculars. Mitjançant la comparació de diferents combinacions d’alineadors, quantificadors, tècniques de normalització i transformacions, es demostra que la transformació de dades, especialment la transformació logarítmica, afecta significativament la consistència i precisió de la classificació dels subtipus quan s’utilitzen classificadors basats en centròids com consensusMIBC i TCGAclas. En canvi, el classificador LundTax va mostrar una major robustesa davant les variacions de preprocessament, proporcionant una separació de subtipus més consistent. A més, es va observar que els alineadors genòmics (p. ex., STAR) combinats amb quantificadors a nivell gènic (p. ex., featureCounts) oferien els resultats més fiables pel que fa a la detecció gènica i la precisió en la quantificació. Aquests resultats posen en relleu el paper crític de les decisions metodològiques en les anàlisis transcriptòmiques i subratllen la necessitat d’un preprocessament estandarditzat per garantir la reproductibilitat i rellevància clínica. En la segona part, es presenta un marc d’aprenentatge automàtic basat en transcriptòmica per predir la resposta a la quimioteràpia neoadjuvant amb cisplatí (NAC) en el MIBC. És important destacar que la metodologia utilitzada per al processament i normalització de les dades transcriptòmiques es va seleccionar a partir dels resultats obtinguts en la primera part de la tesi, assegurant així el rigor metodològic i la fiabilitat. Mitjançant l’anàlisi integrativa de dades transcriptòmiques (RNA-Seq) i genòmiques (WES) de 100 tumors de pacients, es van identificar signatures gèniques i alteracions genòmiques associades amb la resposta al tractament. Es va desenvolupar i validar externament un model d’aprenentatge automàtic (XGB-R) basat exclusivament en característiques transcriptòmiques, assolint un alt rendiment predictiu (AUC = 0.85). L’alta precisió del model i la seva dependència de dades transcriptòmiques el situen com una eina prometedora per a la presa de decisions clíniques, pendent de validació en cohorts de pacients més àmplies. En conjunt, aquests estudis subratllen la doble importància del rigor metodològic i de la modelització integrativa per avançar en l’oncologia de precisió en el càncer de bufeta. En abordar tant el procés de preprocessament com la modelització predictiva, aquesta tesi aporta enfocaments computacionals robustos que donen suport a la translació clínica de les dades d’RNA-Seq en el MIBC.